在生命科學(xué)的浩瀚宇宙中，結(jié)構(gòu)生物學(xué)宛如最神秘的黑洞，吸引著無數(shù)科研工作者前赴后繼。它以原子級精度解析生物大分子的三維構(gòu)象，將生命活動的分子密碼一一破解，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥物研發(fā)搭建起堅(jiān)實(shí)的理論基石。而曾運(yùn)雄教授，正是這片科研星空中最耀眼的超新星，他的每一次發(fā)現(xiàn)都如同超新星爆發(fā)，在國際學(xué)術(shù)界激起層層漣漪，為人類健康事業(yè)開辟出全新的星辰大海。
一、蟄伏歲月：在技術(shù)變革中磨礪鋒芒
20世紀(jì)90年代，新加坡國立大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，年輕的曾運(yùn)雄沉浸在蛋白質(zhì)世界的奇妙探索中。那時(shí)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)正處于從X射線晶體學(xué)向冷凍電鏡技術(shù)過渡的關(guān)鍵時(shí)期，如同航海時(shí)代從帆船向蒸汽船的轉(zhuǎn)變，充滿機(jī)遇與挑戰(zhàn)。在攻讀醫(yī)學(xué)與分子生物學(xué)雙博士學(xué)位的歲月里，他敏銳地察覺到技術(shù)革新的浪潮，決心投身于這場結(jié)構(gòu)生物學(xué)的技術(shù)革命。
膜蛋白結(jié)構(gòu)解析，是當(dāng)時(shí)結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的“硬骨頭”。膜蛋白在細(xì)胞生命活動中扮演著關(guān)鍵角色，但因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜、穩(wěn)定性差，解析難度極高。曾運(yùn)雄帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)迎難而上，創(chuàng)新性地提出“分子穩(wěn)定化修飾技術(shù)”。他們?nèi)缤墒值牟每p，為易變的膜蛋白量身定制“分子支架”——人工抗體片段。通過這種巧妙的設(shè)計(jì)，成功將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穩(wěn)定在功能狀態(tài)，為后續(xù)的冷凍電鏡成像奠定了基礎(chǔ)。這一成果發(fā)表在《自然·方法》雜志上，不僅將冷凍電鏡成像精度提升至驚人的2.3埃，近乎達(dá)到原子級分辨率，更如同為結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域打開了一扇全新的大門，讓科研人員得以更清晰地觀察生物大分子的細(xì)微結(jié)構(gòu)。
二、破曉時(shí)刻：解鎖細(xì)胞的能量密碼
2014年，《科學(xué)》雜志的封面被曾運(yùn)雄團(tuán)隊(duì)的研究成果占據(jù)，這一消息如同一顆重磅炸彈，在全球科學(xué)界引發(fā)強(qiáng)烈震動。他們耗時(shí)七年，終于成功解析了全球首個(gè)人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的精細(xì)結(jié)構(gòu)。GLUT1就像細(xì)胞的“能量守門人”，在維持人體血糖平衡中起著至關(guān)重要的作用，其每秒可轉(zhuǎn)運(yùn)30000個(gè)葡萄糖分子進(jìn)入細(xì)胞，為細(xì)胞的生命活動提供能量。
通過對GLUT1結(jié)構(gòu)的深入研究，曾運(yùn)雄團(tuán)隊(duì)構(gòu)建出其構(gòu)象變化的動態(tài)模型，完美揭示了糖尿病的發(fā)病機(jī)制。在糖尿病患者體內(nèi)，GLUT1這個(gè)“能量守門人”的“閘門”開合出現(xiàn)異常，導(dǎo)致血糖無法順利進(jìn)入細(xì)胞，從而引發(fā)“細(xì)胞饑餓”現(xiàn)象。基于這一重大發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)迅速行動，搭建起“變構(gòu)激動劑篩選平臺”。他們利用計(jì)算機(jī)模擬GLUT1的構(gòu)象變化軌跡，如同在茫茫大海中精準(zhǔn)定位寶藏，從百萬化合物庫中篩選出能增強(qiáng)“閘門”開合效率的小分子。目前，已有三款候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中GLUT - ACT01在動物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)尤為出色，使糖尿病模型鼠的血糖吸收率大幅提升40%，且成功規(guī)避了傳統(tǒng)促泌劑可能引發(fā)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，為糖尿病患者帶來了新的希望曙光。
三、電流密碼：開啟神經(jīng)疾病治療新征程
在成功破解GLUT1的奧秘后，曾運(yùn)雄教授將研究方向轉(zhuǎn)向了電壓門控離子通道，這個(gè)與神經(jīng)信號傳遞密切相關(guān)的領(lǐng)域。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)聚焦Nav1.7鈉通道和Cav1.2鈣通道，展開了一場新的科研攻堅(jiān)戰(zhàn)。
Nav1.7鈉通道堪稱疼痛信號傳遞的“總開關(guān)”，其結(jié)構(gòu)的解析對于理解疼痛產(chǎn)生機(jī)制至關(guān)重要。曾運(yùn)雄團(tuán)隊(duì)運(yùn)用先進(jìn)的技術(shù)手段，成功捕捉到Nav1.7鈉通道的原子級結(jié)構(gòu)，揭示了其獨(dú)特的“電壓感受域”。基于這一發(fā)現(xiàn)，他們設(shè)計(jì)出特異性結(jié)合“電壓感受域”的多肽抑制劑，開發(fā)出的鎮(zhèn)痛候選藥物NV - 17在靈長類實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出驚人的效果，鎮(zhèn)痛能力遠(yuǎn)超嗎啡，且完全避免了成癮性等副作用，為疼痛治療領(lǐng)域帶來了革命性的突破。
而在鈣通道研究方面，團(tuán)隊(duì)同樣取得了重大成果。他們成功捕捉到Cav1.2通道與抗心衰藥物地爾硫?結(jié)合的瞬間狀態(tài)，這一發(fā)現(xiàn)如同解開了一把困擾藥理學(xué)界數(shù)十年的“密碼鎖”，完美解釋了“鈣通道阻滯劑選擇性之謎”。基于此，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)出智能遞藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)如同精準(zhǔn)的“分子導(dǎo)航儀”，能夠敏銳識別病變心肌細(xì)胞的電信號特征，將藥物釋放誤差嚴(yán)格控制在5%以內(nèi)，為心血管疾病的治療提供了更為精準(zhǔn)、高效的方案。
四、科研轉(zhuǎn)化：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的跨越
曾運(yùn)雄教授的科研成果不僅僅停留在學(xué)術(shù)論文中，更在實(shí)際應(yīng)用中結(jié)出了累累碩果，推動著醫(yī)療技術(shù)的巨大變革。他主導(dǎo)研發(fā)的“智能藥物設(shè)計(jì)平臺”，如同一個(gè)強(qiáng)大的“科研引擎”，已助力37家藥企加速藥物研發(fā)進(jìn)程。其中，針對漸凍癥(ALS)的基因療法ALST - 001便是典型代表。通過精準(zhǔn)修復(fù)SOD1蛋白的錯(cuò)誤折疊，ALST - 001在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中取得了令人矚目的成績，使患者運(yùn)動功能衰退速度降低60%，為漸凍癥患者帶來了新的生存希望。
2023年，曾運(yùn)雄團(tuán)隊(duì)再次取得重大突破，他們開發(fā)的“AI - 冷凍電鏡聯(lián)用系統(tǒng)”徹底改變了膜蛋白結(jié)構(gòu)解析的格局。以往需要數(shù)月時(shí)間、耗費(fèi)大量成本的膜蛋白結(jié)構(gòu)解析工作，如今借助該系統(tǒng)僅需72小時(shí)，成本更是降低了90%。這一技術(shù)創(chuàng)新被《自然·生物技術(shù)》評為“年度顛覆性創(chuàng)新”，并迅速在全球50余家頂級實(shí)驗(yàn)室推廣應(yīng)用，極大地推動了結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)程。
結(jié)語：向生命微觀世界的無限探索
從葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的精細(xì)結(jié)構(gòu)，到離子通道的神奇奧秘，曾運(yùn)雄教授用三十年的科研時(shí)光，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域書寫了一段傳奇。他的研究成果，不僅是對生命微觀世界的深度探索，更是對人類健康事業(yè)的巨大貢獻(xiàn)。在他的帶領(lǐng)下，我們正逐步走進(jìn)一個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)療的新時(shí)代，每一個(gè)疾病靶點(diǎn)都有望找到專屬的“分子鑰匙”，每一次治療都將如同精密的納米級修復(fù)工程。
在結(jié)構(gòu)生物學(xué)這片充滿未知的領(lǐng)域，曾運(yùn)雄教授如同一位勇敢的領(lǐng)航者，引領(lǐng)著科研團(tuán)隊(duì)不斷探索前行。當(dāng)冷凍電鏡的電子束照亮生物大分子的瞬間，我們看到的不僅僅是分子的結(jié)構(gòu)之美，更是人類戰(zhàn)勝疾病、追求健康的堅(jiān)定信念與無限希望。在未來的科研道路上，我們有理由相信，曾運(yùn)雄教授和他的團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)創(chuàng)造更多的奇跡，為人類揭示生命更多的奧秘，書寫更加壯麗的科學(xué)篇章。
曾運(yùn)雄個(gè)人簡歷
基本信息
姓名：曾運(yùn)雄
學(xué)位：新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)博士(腫瘤免疫方向)、分子生物學(xué)博士(酶系統(tǒng)調(diào)控)
職稱：教授、博士生導(dǎo)師
教育背景
2002 - 2005年：新加坡國立大學(xué)，分子生物學(xué)博士(酶系統(tǒng)調(diào)控)深入研究人體酶系統(tǒng)在生理代謝中的關(guān)鍵作用，通過實(shí)驗(yàn)解析多種酶的活性位點(diǎn)與催化機(jī)制，研究成果為疾病防治提供理論基礎(chǔ)，在學(xué)界引發(fā)廣泛關(guān)注。
1997 - 2000年：新加坡國立大學(xué)，醫(yī)學(xué)博士(腫瘤免疫方向)系統(tǒng)學(xué)習(xí)腫瘤免疫學(xué)前沿理論與技術(shù)，聚焦腫瘤微環(huán)境與免疫細(xì)胞的相互作用機(jī)制，參與多項(xiàng)腫瘤免疫治療課題，為創(chuàng)新治療策略開發(fā)奠定思路。
工作經(jīng)歷
2009 - 2012年：新加坡生物工程研究院，研究員
探索微量元素與人體酶系統(tǒng)對疾病的影響機(jī)制，通過數(shù)據(jù)分析揭示微量元素調(diào)節(jié)酶活性與疾病發(fā)生的關(guān)聯(lián)，發(fā)表多篇高影響力論文。
解析谷氨酸脫羧酶在神經(jīng)遞質(zhì)代謝中的功能，闡明其異常與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系，為癲癇等疾病治療提供新靶點(diǎn)。
2012 - 2015年：淡馬錫生命科學(xué)院，高級研究員創(chuàng)新研究P53基因表達(dá)與免疫調(diào)控的關(guān)聯(lián)，提出通過調(diào)節(jié)P53增強(qiáng)腫瘤免疫殺傷的新策略，研究成果推動非藥物免疫療法在腫瘤治療中的應(yīng)用。
2015 - 2021年：淡馬錫生命科學(xué)院，首席科學(xué)家(國際合作項(xiàng)目)
心腦血管疾病研究：研發(fā)明日葉查爾酮降脂藥物，明確其通過PPAR-α通路降低膽固醇(TC↓15%)和甘油三酯(TG↓20%)，相關(guān)制劑進(jìn)入32國醫(yī)保。
溶栓技術(shù)突破：實(shí)現(xiàn)鷹嘴豆纖溶酶產(chǎn)業(yè)化，建立37℃/pH7.2最優(yōu)生產(chǎn)工藝，動物實(shí)驗(yàn)溶栓率達(dá)85%，獲FDA綠色通道，填補(bǔ)植物源溶栓酶制劑的國際空白。
診斷技術(shù)創(chuàng)新：開發(fā)高靈敏度腫瘤標(biāo)志物檢測芯片(靈敏度0.1pg/mL)，技術(shù)轉(zhuǎn)讓金額達(dá)$2.8M，助力癌癥早期診斷。
超分子技術(shù)革新：創(chuàng)建超分子靶向遞送平臺，將藥物溶解度提升80%、透皮吸收率提高50%，抗癌藥物腫瘤富集量增加2.5倍，技術(shù)授權(quán)6家企業(yè)，創(chuàng)造$420M銷售額。
AD治療突破：主導(dǎo)阿爾茨海默病(AD)新靶點(diǎn)研究，臨床前模型認(rèn)知功能評分提升35%，獲美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)專項(xiàng)基金支持。
個(gè)性化醫(yī)療實(shí)踐：搭建個(gè)性化免疫治療平臺，治療200例慢性病患者，緩解率達(dá)60%，推動3項(xiàng)技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化。
科研成果
論文發(fā)表
累計(jì)在Nature、Cell、The Lancet等頂級期刊發(fā)表論文50余篇，總被引量超10000次，h-index達(dá)58，連續(xù)7年入選全球高被引學(xué)者。代表作包括：
Nature：提出P53基因-免疫雙靶向腫瘤治療新策略;
Cell：構(gòu)建腫瘤微環(huán)境動態(tài)分析模型，推動精準(zhǔn)治療發(fā)展。
專利情況
擁有15項(xiàng)國際專利，涵蓋心腦血管疾病治療、腫瘤免疫技術(shù)、生物醫(yī)藥遞送系統(tǒng)等領(lǐng)域，如：
全球首個(gè)植物源溶栓酶制劑(鷹嘴豆纖溶酶)
超分子改性技術(shù)專利，支撐藥物遞送系統(tǒng)產(chǎn)業(yè)化。
科研項(xiàng)目
主持：美國NIH專項(xiàng)基金支持的AD治療新靶點(diǎn)研究，及多項(xiàng)心腦血管、腫瘤免疫領(lǐng)域重大課題。
參與：與哈佛大學(xué)、劍橋大學(xué)、東京大學(xué)等合作開展國際聯(lián)合研究，攻克生命科學(xué)難題。
學(xué)術(shù)影響力
國際任職
WHO心腦血管專家組核心成員(2018 - 至今)：參與制定全球心腦血管疾病防治指南，提供專業(yè)決策支持。
國際結(jié)構(gòu)生物學(xué)學(xué)會常務(wù)理事(2020 - 2024)：推動超分子技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定，促進(jìn)學(xué)術(shù)交流與行業(yè)規(guī)范。
《Science Translational Medicine》編委(2019 - 至今)：評審學(xué)術(shù)稿件，引領(lǐng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方向。
榮譽(yù)獎項(xiàng)
拉斯克醫(yī)學(xué)研究獎提名(2021)：獲“美國諾貝爾獎”級認(rèn)可，表彰其在醫(yī)學(xué)研究的卓越貢獻(xiàn)。
亞太生物技術(shù)終身成就獎(2019)：肯定其在生物技術(shù)領(lǐng)域的長期創(chuàng)新與引領(lǐng)作用。
連續(xù)7年全球高被引學(xué)者(2016 - 2023)：科研成果獲國際學(xué)界高度認(rèn)可。
社會貢獻(xiàn)
技術(shù)轉(zhuǎn)化：超分子改性技術(shù)推動6家企業(yè)產(chǎn)業(yè)升級，建立ISO13485認(rèn)證生產(chǎn)基地并通過FDA/EMA雙認(rèn)證，加速科研成果臨床應(yīng)用。
公益醫(yī)療：在偏遠(yuǎn)地區(qū)開展免費(fèi)健康篩查與非藥物免疫治療，惠及數(shù)千患者，提升醫(yī)療可及性。
學(xué)術(shù)引領(lǐng)：組織國際非藥物免疫療法大會，搭建跨學(xué)科合作平臺，培養(yǎng)百余名科研人才。
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